Muskeldystrophie

Muskeldystrophien (MD) bilden eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe erblicher, progredienter Erkrankungen des Muskels. Gemeinsames Symptom aller MD ist eine fortschreitende Muskelschwäche und –atrophie, die sich in Verteilungsmuster und Schweregrad zwischen den verschiedenen MD-Formen deutlich unterscheidet. Für gewöhnlich erlaubt die morphologische Untersuchung einer Muskelbiopsie eine eindeutige Zuordnung zur Diagnose MD, ohne allerdings eine Einordnung in die verschiedenen Diagnosen innerhalb dieser Gruppe zu ermöglichen.

MD können in jedem Lebensalter auftreten; z.B. fallen Kinder, die an einer Form der kongenitalen MD (MDC) leiden, bereits bei Geburt oder kurz darauf durch generalisierte Hypotonie („Floppy infant“) auf, während sich bei Patienten mit oculopharyngealer MD (OPMD) die ersten Symptome meist erst zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr zeigen.

Nach Schätzungen liegt bei einer von 2000 bis 3000 Personen innerhalb der deutschen Bevölkerung eine ererbte neuromuskuläre Erkrankung vor, die sich bei Geburt oder im Verlauf des späteren Lebens äußert.

Die häufigste Form der Muskeldystrophie stellt die X-chromosomal rezessiv vererbte Muskeldystrophie Duchenne (DMD) dar, erstbeschrieben von G. Duchenne im Jahr 1861. 1986 wurde das zugrunde liegende Gen, in Folge auch das Genprodukt entdeckt, wodurch die molekulare Diagnose von DMD und der milderen Variante, der Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD) möglich wurde.

Ungefähr 50 Jahre später publizierte Batten die ersten Fälle mit kongenitaler Muskeldystrophie (MDC). Im Gegensatz zum Duchenne/Becker-Phänotyp sind Schwäche und dystrophe Veränderungen im Muskel bereits bei Geburt vorhanden.

Jahrzehntelang blieben die molekularen Ursachen für MD ungeklärt, und die MD wurden in relativ wenige klinische Untergruppen klassifiziert. In den späten 1980ern führten große Fortschritte im Bereich der Molekulargenetik zur Entdeckung des Dystrophingens und seines Proteinprodukts Dystrophin. Mutationen im Dystrophingen resultieren in einer Dystrophin-Defizienz, der pathogenetischen Grundlage der Dystrophinopathien. Zahlreiche MD werden durch Mutationen in anderen Genen verursacht, die in defekten Proteinen auf sarkolemmaler, zytoplasmatischer und nukleärer Ebene resultieren. Im letzten Jahrzehnt wurde eine zunehmende Anzahl von Genen mit unterschiedlichen Formen von MD assoziiert. Diese Erkenntnisse haben zu einer tiefgreifenden Änderung hinsichtlich der Klassifizierung von MD geführt, mit einer jetzt völlig neuen Betonung der molekularen Grundlagen anstelle der klinischen Symptomatik, die zwischen Erkrankungsbeginn, Schweregrad, Erbgang und primär betroffenen Muskelgruppen differenzierte.

Viele MD Formen werden durch Defekte von Proteinen im Bereich des Sarkolemm verursacht, aber auch Kern-, Enzym- oder Sarkomer-assoziierte Proteine können eine MD bedingen. Der zugrunde liegende Pathomechanismus, der schließlich zur Muskelzelldegeneration führt, ist bei den meisten MD noch ungeklärt. Trotz der genetischen und klinischen Heterogenität dieser Erkrankungen zeigen alle Formen histologisch eine myopathische Morphologie mit Muskelfaserdegeneration und Fibrose.

Im Rahmen des europäischen Netzwerks TREAT-NMD wurde ein Patientenregister für Muskeldystrophie Duchenne eingerichtet, in das sich deutsche und österreichische Patienten unter www.dmd-register.de eintragen können. Ziel der TREAT-NMD Register in mittlerweile mehr als 25 Ländern ist die Planung und Durchführung von multizentrischen klinischen Studien.